Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Hefter

Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Harald Hefter

Facharzt für Neurologie, Spezialist für Bewegungsstörungen und die Therapie mit Botulinumtoxin


Behandlung mit Botulinumtoxin

1. Was ist Botulunimtoxin (BoNT/A), wie wirkt es, und welche Botulinumtoxin-Präparate gibt es?

Botulinumtoxin Typ A (BoNT/A) ist ein großer Eiweißkomplex, der von dem Bakterium clostridium botulinum hergestellt wird. Unter Ausschluss von Sauerstoff produziert das Bakterium eine biologisch hochaktive Variante, die in so geringen Mengen (Nanogramm!) zu therapeutischen Zwecken eingesetzt wird, dass es nicht zu allergischen Reaktionen auf dieses Fremdeiweiß kommt. Die Therapie mit Botulinumtoxin ist also eine sehr sichere Therapie.

Weil Botulinumtoxin ein so großer Eiweißkomplex ist, muss er nahe an den Zielort injiziert werden. Botulinumtoxin wirkt nicht auf das Gefäßsystem oder den Kreislauf und gelangt nicht in das Zentrale Nervensystem, so dass nach der Anwendung von Botulinumtoxin der Empfänger von lokalen Problemen wie Bluterguss oder Schmerz durch die Injektion abgesehen nicht beeinträchtigt ist.

Für die Aufnahme von BoNT/A in eine Zelle, muss diese Zelle spezielle Rezeptoren aufweisen und Zellinhaltsstoffe nach außen befördern, (also Exozytose ausführen) können. In seiner aktiven Variante besteht BoNT/A aus drei Eiweißketten, die bei der Wirkung genial zusammenspielen. Mit der großen Bindungskette hängt sich Botulinumtoxin an einen Rezeptor der Außenwand der Zelle. Kommt es an dieser Stelle zu einer Öffnung der Zellaußenwand (Exozytose), um Inhaltsstoffe auszuschütten, wird Botulinumtoxin durch die anschließende Endozytose in spezielle Organellen der Zelle, den Endosomen, in das Zellinnere aufgenommen. Danach bildet die lange zweite Kette eine Pore in dem Endosom, durch die die dritte, leichte Kette austreten kann, so dass sie sich frei im Zellinneren bewegen kann. Die leichte Kette kehrt zurück an die Stelle, wo die Zelle den Inhaltsstoff nach außen abgegeben hat und zerstört dort den Mechanismus, der die Exozytose ermöglicht hat.

Botulinumtoxin kommt also durch eine „Türe“ in die Zelle und schließt diese dann von innen ab und zerstört den Schlüssel, der von der Zelle erst wieder mühsam hergestellt werden muss. Damit ist Botulinumtoxin ein Exozytoseblocker und weist eine sehr lange Wirkungsdauer von Monaten auf.

Es können alle Krankheitsbilder mit Botulinumtoxin behandelt werden, bei denen Zellen eine Rolle spielen, die Rezeptoren für Botulinumtoxin aufweisen und Exozytose durchführen. Dies sind z.B. Nervenzellen, Drüsenzellen oder drüsenähnliche Zellen.

Botulinumtoxin A unterliegt als biologisches Medikament höchsten Qualitätsstandards, wird für die klinische Anwendung in Vakuumfläschchen hergestellt und aufbewahrt und muss zur Injektion mit Kochsalz aufgelöst werden. Die Herstellung der fertigen Injektionslösung liegt also in den Händen des Injizierenden, der mit der Anwendung von Botulinumtoxin vertraut sein sollte.

Es gibt in Deutschland drei zugelassene Präparate, die sich hinsichtlich der enthaltenden Wirkstoffmenge und den enthaltenen Zusatzstoffen und der Zulassungssituation unterscheiden. Es handelt sich um das deutsche Präparat Xeomin®(Merz-Pharmaceuticals), das französische Präparat Dysport®(Ipsen-Pharma) und das amerikanische Präparat Botox®(Allergan). Welches Präparat für welche Krankheit und welchen Patienten am besten geeignet ist, ist von dem Behandler zu entscheiden.

2. Welche Krankheiten können mit Botulinumtoxin TypA behandelt werden?

Weil Botulinumtoxin an vielen Zellen eine Wirkung zeigt, können auch viele Krankheitsbilder mit BoNT/A behandelt werden. Wenn für ein bestimmtes Krankheitsbild Zulassungsstudien durchgeführt worden sind und von amtlicher Seite eine Zulassung bestätigt worden ist, kann BoNT/A zu Lasten der Krankenkassen rezeptiert werden (on-label). Andernfalls müssen die Kosten privat übernommen werden oder ein Antrag bei der Krankenkasse auf Kostenübernahme gestellt und positiv beurteilt worden sein (off-label).

Die folgende (unvollständige Liste) gibt einen Überblick, welche Krankheitsbilder ohne größeren Aufwand in der Praxis behandelt werden können und ob es sich dabei um „on- oder off-label use“ (on-label heißt: offiziell dafür zugelassen) handelt:

Blepharospasmus (on-label)
Druckulzera (off-label)
Hyperhidrose (on-label)
Kieferöffnungsdystonie (off-label)
Kosmetische Indikationen (off-label)
Migräne (chronische) (on-label)
Migräne (episodische) (off-label)
Musikerdystonien (im Einzelfall zu entscheiden)
Schmerzen bei Morbus Sudeck (off-label)
Schmerzen bei Polyneuropathie (off-label)
Schreibkrampf (Extremitäten-Dystonie) (on-label)
Spasmus hemifazialis (on-label)
Spastik bei Kindern (on-label)
Spastik bei Erwachsenen (on-label)
Speichelfluss (Hypersalivation) (noch off-label; bald on-label)
Tortikollis (siehe zervikale Dystonie) (on-label)
Tremor (Kopfzittern, Armzittern) (off-label)
Zähneknirschen (Bruxismus) (off-label)
zervikale Dystonie (Schiefhals) (on-label)


3. Kurze Erläuterung der einzelnen Krankheitsbilder

Blepharospasmus

Beim Blepharospasmus kommt es zu unwillkürlichen kurzfristigen (klonischen) oder andauernden (tonischen) Muskelverkrampfungen der Augenringmuskeln und der Muskeln in den Augenlidern. Ob die Lider mitinjiziert werden müssen, wird von dem Behandler mit dem Patienten besprochen.

Sind auch andere Muskeln im Gesicht mitbetroffen, spricht man von einem Meige-Syndrom. Häufig ist hierbei auch die Kiefermuskulatur beteiligt. Die Behandlung erfolgt individuell und an die Symptomatik angepasst.

Druckulzera

Hierbei handelt es sich um eine ganz aktuelle Indikation für die noch keine Zulassung besteht. Injiziert wird der Wundrand eines Ulkus mit einer ganz geringen Dosis. Das Botulinumtoxin bewirkt eine „Austrocknung“ des Ulkus und eine Zugranulation von den Wundrändern her.

Hyperhidrose

Bei der Hyperhidrose kommt es zu einer überschießenden Schweißbildung. Für die Behandlung der überschießenden axillären Schweißbildung besteht eine Zulassung (on-label), für die Behandlung der palmaren (Hände)-Hyperhidrose besteht keine Zulassung. Die Behandlung der palmaren Hyperhidrose ist schmerzhaft. Deshalb sollte eine Vorbehandlung mit Emla®-Salbe erfolgen.

Kieferöffnungsdystonie

Die Kieferöffnungsdystonie ist schmerzhaft und stigmatisierend, weil der Unterkiefer immer nach unten gezogen wird. Auch die Nahrungsaufnahme ist dadurch gestört. Es handelt sich also um ein gravierendes Krankheitsbild. Ein Therapieversuch sollte als „ultima ratio“-Therapie unternommen werden.

Kosmetische Indikationen

Für die kosmetische Indikationen (Zornesfalte, Stirnfalten, Krähenfüße, Mundfalten etc.) wird die oberflächliche Gesichtsmuskulatur behandelt und die zu verwendenden Dosen sind niedrig. Demzufolge ist die Behandlung völlig ungefährlich. Problematisch können aber ein vorübergehendes Hängen der Augenbraue, eines Lides oder eines Mundwinkels sein. Solche Nebenwirkungen sind jedoch immer reversibel.

Migräne

Migräne sind chronische Kopfschmerzen, die häufig einseitig auftreten und durch körperliche Belastung zunehmen, von Übelkeit, Licht- und Lärmscheu begleitet sein können und erheblich beeinträchtigen. Um eine chronische Migräne zu diagnostizieren müssen pro Monat mindestens 15 Kopfschmerztage auftreten, von denen 8 Migränetage sind. Eine chronische Migräne sollte zunächst medikamentös in der Akutphase mit Triptanen und 1-2 Medikamenten (wie ß-Blocker, Calciumantagonisten, Valproinsäure oder Topiramat) als Prophlaxe behandelt worden sein, bevor Botulinumtoxin eingesetzt wird. Ist dies der Fall darf Botulinumtoxin zu Lasten der Krankenkasse rezeptiert werden. Die Behandlung erfolgt initial gemäß dem Preempt-Schema mit 31 Einstichstellen und kann dann nach dem Prinzip „Follow the pain“ fortgesetzt werden.
Auch die episodische Migräne spricht auf BoNT/A an. Es besteht aber keine Zulassung.
Bei der Migräne-Behandlung mit Botulinumtoxin gibt es Responder und Non-Responder. Bei Patienten, die auf 3-4 Injektionen nicht angesprochen haben, sollte die BoNT/A-Therapie eingestellt werden.

Musikerdystonien

Da Musiker durch ihr intensives Üben von motorischen Abläufen einzelne Muskelgruppen intensiv mit hoher Präzision häufig aktivieren, kann es in 4 bis 10% der Musiker zu einer Gebrauchsdystonie kommen. Zu deren Behandlung wird neben der Veränderung der motorischen Abläufe auch BoNT/A eingesetzt. Die Behandlung einer Musikerdystonie verlangt eine intensive Interaktion zwischen Patient und Behandler.

Schmerzen bei Morbus Sudeck

Die Entwicklung eines regionalen Schmerzsyndroms nach Unfall, Operation oder Trauma ist eine seltene Komplikation, die konsequent behandelt werden muss. Als „ultima ratio“-Therapie (letzte Behandlungsmöglichkeit) sollte auch eine Behandlung mit BoNT/A erfolgen, die z.T. überraschend gute Ergebnisse erzielt.

Schmerzen bei Polyneuropathie

Auch bei Schmerzen im Rahmen einer Polyneuropathie an den Füßen kann BoNT/A angewandt werden. Hierzu gibt es eine gute Studienlage, die zeigt dass es wie bei der Migräne Responder und Non-Responder gibt. Da eine Zulassungsstudie bisher noch nicht durchgeführt worden ist, muss vor einer BoNT/A-Therapie zu Zusage der Kostenübernahme der Behandlung vorliegen.

Schreibkrampf (Extremitäten-Dystonie)

Im Prinzip kann an jeder Muskelgruppe am menschlichen Körper eine Dystonie auftreten. Der Schreibkrampf zählt zu den seltenen gebrauchsinduzierten Dystonien (siehe auch Musikerdystonien). Es liegt für Gebrauchsdystonien zwar keine Zulassung, aber eine Empfehlung des Arbeitskreises für die Botulinumtoxin-Anwendung vor, so dass auf dieser Basis die Übernahme der Behandlungskosten mit den Krankenkassen verhandelt werden kann.

Spasmus hemifazialis

Beim Spasmus hemifazialis besteht eine Dysfunktion des 7.ten Hirnnerven, der die Muskulatur einer Gesichtshälfte innerviert. Häufig kommt es zu kurzen Zuckungen oder auch länger anhaltenden Verspannungen der Gesichtsmuskulatur. Die Symptomatik spricht sehr gut bereits auf sehr niedrige Dosen von BoNT/A an.

Spastik bei Kindern

Bei Kindern mit im frühen Kindesalter oder bei der Geburt erworbenen Spastik sollte BoNT/A frühzeitig eingesetzt werden, da die Spastik das Wachstum der Extremitäten beeinflusst. Die Behandlung sollte idealerweise an einem spezialisiertem Zentrum (SPZ) erfolgen. Im Einzelfall kann auch die Behandlung in einer Privatpraxis stattfinden.

Spastik bei Erwachsenen

Durch eine Schädigung des Zentralen Nervensystems (Rückenmark und Gehirn) durch Blutung, Ischämie, Entzündung oder Raumforderung kann es zur Ausbildung einer spastischen Bewegungsstörung kommen. Neben der Beseitigung der Ursache der Spastik sollte die Spastik behandelt werden, da diese eine Eigendynamik entwickeln und zu einer schweren motorischen Störung führen kann. Die Behandlung der Spastik sollte Teil eines umfassenderen Behandlungskonzeptes sein, das auch die medikamentöse Behandlung und Physiotherapie umfasst. Landesweit sind die Patienten bzgl. der BoNT/A-Therapie deutlich unterversorgt.

Speichelfluss (Hypersalivation)

Abnormer Speichelfluß entsteht dann, wenn die Speicheldrüsen zu viel Speichel produzieren oder zu wenig Speichel automatisch geschluckt wird. Durch die Injektion der Speicheldrüsen (Glandula parotis und Glandula submandibularis) mit Botulinumtoxin kann im Falle einer Speichelüberschuss-produktion die Speichelbildung häufig deutlich gebremst werden. Es liegt eine Zulassungsstudie mit sehr guten Ergebnissen vor, so dass in den nächsten Wochen mit einer Zulassung zu rechnen ist.

Tortikollis (siehe zervikale Dystonie)

Tremor (Kopfzittern, Armzittern)

Beim Zittern sind verschiedene Muskelgruppen abwechselnd überaktiv. Deshalb bestehen gute Chancen, das Zittern durch die Behandlung der muskulären Überaktivität mit Botulinumtoxin zu verbessern. Eine generelle Zulassungsstudie liegt nicht vor.

Zähneknirschen (Bruxismus)

Durch eine Überaktivität der Kaumuskulatur kommt es zu einer starken Überaktivität der Kieferschließer mit Zahnabrieb und Zerbeißen von Aufbißschienen und durch Verspannung der Kaumuskulatur zu Kopf-, Kiefer- und Gesichtsschmerzen. Durch die Behandlung der Kaumuskulatur mit Botulinumtoxin lassen sich diese Symptome deutlich lindern. Eine Zulassung besteht noch nicht.

Zervikale Dystonie (Schiefhals)

Bei der zervikalen Dystonie handelt es sich um die häufigste fokale Dystonie, die durch eine Fehlansteuerung der Hals- und Nackenmuskulatur bedingt ist. Es handelt sich nicht um kurzfristige Verspannungen dieser Muskulatur im Sinne eines steifen Halses, sondern um eine chronische neurologische Erkrankung, die Frauen doppelt so häufig betrifft wie Männer und zwischen dem 45. und 60. Lebensjahr häufig erstmals auftritt. Durch die Injektion ausgewählter Hals- und Nackenmuskeln lässt sich in vielen Fällen eine solche Besserung erzielen, das der Beruf, wenn auch mit einer gewissen Behinderung, doch weiter ausgeführt werden kann. Welche besondere Form der zervikalen Dystonie im Einzelfall vorliegt und welche Muskelgruppen zu behandeln sind, sollte durch eine Untersuchung bei einem Spezialisten für Bewegungsstörungen festgestellt werden.
Für die Behandlung der zervikalen Dystonie besitzen alle 3 Präparate (Botox®, Dysport®, Xeomin®) eine Zulassung.

 

Prof. Dr. A. Hufnagel • Neurologische Privatpraxis
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